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商营利课题组在《PLOS Pathogens》发表文章揭示伪狂犬病毒免疫逃逸新机制


2022518,我院商营利课题组在国际著名学术期刊《PLOS Pathogens》杂志在线发表了题为“Pseudorabies virus tegument protein UL13 recruits RNF5 to inhibit STING-mediated antiviral immunity的研究论文。该论文报道了伪狂犬病毒(Pseudorabies virus, PRV) 间质蛋白UL13调控宿主天然免疫反应的新机制。

PRV属于疱疹病毒家族的典型成员,由PRV感染引起的伪狂犬病是严重危害养猪业的重大疫病之一。除猪以外,PRV感染还可引起多种家畜、犬、猫、实验动物和野生动物发病或死亡。潜伏感染是控制和根除伪狂犬病的重大挑战,目前认为免疫逃逸是造成疱疹病毒潜伏感染的重要原因,但疱疹病毒免疫逃逸的机制仍有待深入研究。环鸟腺苷酸合成酶(cGAS)是新近发现的细胞内主要DNA识别受体。当病毒感染细胞时,胞浆中的cGAS能够识别病毒DNA并与之结合,一旦结合DNAcGAS的酶活性即被激活,并合成内源性第二信使环鸟腺苷酸(cGAMP)cGAMP进而活化接头分子STING,最终诱导I型干扰素产生和抗病毒蛋白表达。因此,cGAS-STING通路是机体防御DNA 病毒感染的关键信号通路。疱疹病毒是有囊膜的双链DNA病毒,最近的研究显示,多种疱疹病毒能够以不同方式作用于cGAS-STING信号通路抑制IIFN产生,进而实现免疫逃逸。对于PRV是否通过调控cGAS-STING信号通路而实现免疫逃逸并不清楚。

 在本论文中,研究人员通过筛选发现,PRV间质蛋白UL13能显著抑制cGAS-STING信号通路活化和抑制I型干扰素产生及下游ISGs的表达,而敲低或缺失UL13则增强了PRV诱导的宿主抗病毒免疫反应,证实UL13是一个负调控宿主抗病毒天然免疫的关键病毒蛋白。深入研究发现,UL13 并不影响cGAS的表达,而是通过泛素蛋白酶体途径促进STING的蛋白降解,进而抑制cGAS-STING通路介导的抗病毒免疫反应。有趣的是,UL13

 是通过经典的K48泛素化诱导STING降解,而是通过K27/K29泛素化促进STING降解。质谱分析和免疫沉淀检测发现,UL13招募E3连接酶RNF5来促进STINGK27/K29泛素化介导STING的蛋白降解,缺失RNF5显著增强了PRV感染引起的宿主抗病毒免疫反应。动物实验表明,与野生型PRV相比,缺失UL13突变PRV可诱导较高的I型干扰素产生,并对的小鼠的致病性显著降低。该研究揭示了PRV间质蛋白UL13调控宿主抗病毒防御反应进而实现病毒免疫逃逸的新机制,为全面了解疱疹病毒免疫逃逸策略提供了新的见解,同时提示UL13可能是开发PRV活疫苗和抗病毒药物新的分子靶点。


山东农业大学为论文的第一完成单位,商营利教授为本文的通讯作者,商营利课题组已毕业博士生孔正杰为该论文的第一作者,已毕业硕士王凡、刘振,硕士生殷红艳参与了该项研究工作。中国科学院微生物所刘文军研究员、孙蕾研究员和硕士生栾晓晗为该研究提供了重要帮助。该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。

论文链接https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1010544